E3 2021主辦單位美國娛樂軟體協會 (ESA)稍早公布即將從美國西岸時間6月12日展開的E3 2021主要活動時間表，除了微軟Xbox與Bethesda、Ubisoft，以及任天堂在內已經確認發表會時間，更確認包含Take-Two、Gearbox、Square Enix、CAPCOM、萬代南夢宮、華納兄弟遊戲、Mythical Games、Freedom Games、Razer、遊力卡 (Yooreka Games)等業者都會有一系列活動以線上形式展出。
依照活動時間順序來看，從美國西岸時間6月12日上午10點開始 (台灣時間凌晨1點)開始就會陸續展開Gearbox、Ubisoft發表會，接下來則是在美國西岸時間6月13日上午8點45分之後，由微軟Xbox與Bethesda發表會先開始，接著還有Square Enix發表會，以及包含PC遊戲展與未來遊戲展內容，同時華納兄弟遊戲也會公布新作消息。
而在美國西岸時間6月14日上午8點開始 (台灣時間6月14日晚間11點)，則會由Mythical Games、Freedom Games、Razer及CAPCOM接連公布新消息，同時Take-Two也會公布其遊戲新作消息。
至於在美國西岸時間6月15日上午8點開始 (台灣時間6月15日晚間11點)，則會由任天堂舉辦Nintendo Direct直播活動，以及樹屋活動。不過，任天堂稍早已經確認此次發表內容全數會以遊戲內容為主，因此可能不會如市場預期公布新款主機消息，或許會選擇在其他合適時間公布傳聞中的硬體升級版Nintendo Switch。
另外，萬代南夢宮與遊力卡的發表會活動則會在任天堂活動之後，同時美國娛樂軟體協會也預計在當天進行官方E3 2021獎項頒獎。
先前已經開放媒體先行註冊參與之後，美國娛樂軟體協會此次也宣布開放遊戲粉絲從即日起報名，即可在E3 2021開始當天參與線上活動，並且能透過線上直播、虛擬展位等方式參與互動。
